Pharaon d’Égypte (automne 332-printemps 331)
Après le siège de Tyr achevé en août 332 av. J.-C., Alexandre prend le chemin de l'Égypte alors sous domination des Achéménides. À cette époque, il repousse une proposition de paix avantageuse émise par Darius III. Celui-ci propose en effet qu'Alexandre épouse sa fille Stateira et reçoive toute la région située entre l'Europe et le fleuve Halys en Anatolie.
Il est indéniable qu'Alexandre cherche avec la prise de l'Égypte à enlever aux Perses leur dernière façade maritime et la possibilité de rallier les mercenaires grecs. Il aurait par ailleurs choisi de laisser le temps à Darius de mobiliser une nouvelle armée dans les provinces orientales afin d'anéantir les forces perses en une seule bataille.
Sur la route de l'Égypte, Alexandre rencontre pendant deux mois une forte résistance à Gaza sous la conduite de l’eunuque Batis. Fin 332, après avoir été blessé à deux reprises, il prend la ville dont la garnison est massacrée et la population vendue en esclavage. Il s'empare alors d'un énorme butin surtout en aromates. En sept jours depuis Gaza il atteint alors Péluse.
Quand Alexandre entre en Égypte en décembre 332, il semble être accueilli en libérateur, sachant que les Égyptiens se sont révoltés de nombreuses fois contre la domination achéménide. Le satrape perse Mazaces remet à Alexandre la souveraineté d'Égypte sans combattre en lui laissant un trésor de 800.
Alexandre est proclamé pharaon à Memphis en 331. Il sacrifie au taureau Apis, gage de respect des traditions égyptiennes, et honore les autres dieux. Il se dirige ensuite vers la côte méditerranéenne où il choisit en janvier 331 l'emplacement de la future Alexandrie, dont la construction n'est complètement achevée que sous Ptolémée II, avec notamment l'édification du phare, du musée et de la bibliothèque.
Alexandre en Pharaon
Alexandre se rend ensuite en pèlerinage dans l'oasis de Siwa où il rencontre l’oracle de Zeus Ammon qui le confirme comme descendant direct du dieu Amon. Cette salutation, conforme à l’étiquette égyptienne, est très largement exploitée par la propagande du conquérant.
De retour à Memphis, Alexandre réorganise le pays avant de repartir à la conquête de l'Orient. Il préfère ne pas désigner de nouveau satrape, se méfiant des ambitions personnelles étant donné la richesse de l’Égypte.
C'est durant son séjour en Égypte qu'Alexandre apprend la déroute définitive de ce qui reste de la flotte perse et la capture de ses derniers adversaires en mer Égée.
La situation en Europe inquiète Alexandre tout au long de l'année 331, même après l'écrasement des Perses à Gaugamèles. Il multiplie d'ailleurs les faveurs aux cités grecques pour les inciter à rester loyales. Il n'est pas impossible que l'incendie de Persépolis, une des capitales des Achéménides, ait pour objectif de prouver à la Grèce que l'objectif de la ligue de Corinthe est atteint et, ainsi, d'éviter des troubles en Europe.
Vers la bataille décisive (printemps 331-octobre 331)
Alexandre quitte l'Égypte au printemps 331 av. J.-C. afin de commencer la campagne asiatique, rassuré par la défaite de Pharnabaze et confiant dans la capacité d'Antipater à vaincre les Spartiates. Lors d'un nouveau passage à Tyr, Alexandre reçoit une délégation athénienne qui obtient du roi la libération des mercenaires qui ont combattu à la bataille du Granique dans les rangs de l'armée perse. Il en profite pour réorganiser les finances des territoires conquis.
À la fin du printemps, l'armée macédonienne se met en marche vers l'Euphrate, qui est traversé fin juillet à Thapsaque sur un pont de bateaux. Le satrape Mazaios s'est replié à l'arrivée de son adversaire. Les éclaireurs macédoniens repèrent l'armée de Darius III plus au nord.
Aussi, le roi de Macédoine, au lieu de marcher sur Babylone selon son plan initial, remonte au nord, vers Nisibe, et franchit le Tigre vers le 20 septembre 331, contournant son adversaire. Alexandre reprend alors la direction du sud avec le Tigre sur sa droite. Au bout de quatre jours de marche, il apprend que l'armée perse, bien supérieure en nombre, l'attend dans une immense plaine près d'Arbèles en Adiabène (Kurdistan irakien).
Alexandre rencontre l'armée Perse à Gaugamèles le 1er octobre 331. Alors qu'il est en nette infériorité numérique, Alexandre parvient à perser les lignes perses pour menacer directemen Darius, forçant ce dernier à la fuite. L'armée perse, complètement désorganisée par la fuite de son commandant, est ensuite écrasée.
Début octobre 331, à l'issue d'une cérémonie fastueuse en Mésopotamie, Alexandre se fait proclamer roi d'Asie. Il doit à présent rattrapper Darius pour l'exécuter. Selon ses propres mots :
"La Terre ne peut tolérer deux soleils, ni l'Asie deux rois"
Darius en fuite après la bataille de Gaugamèles